Desmond Miles consigue huir de los laboratorios de Abstergo gracias a Lucy Stillman, una asesina encubierta. Lucy roba la información del Sujeto 16 de Abstergo y se la entrega a Rebecca Crane, quien la introduce en el Animus 2.0 para que Desmond "entrene" en menos tiempo. Tras un par de peleas a golpe limpio con los guardias de Abstergo, escapan en un coche hacia al refugio de asesinos actuales. Allí, como en Abstergo, los asesinos poseen un Animus, una máquina que permite conocer la vida de tus antepasados volviendo a su época. Esta vez, Desmond se transporta al Renacimiento, donde conoce a su antepasado, Ezio Auditore Da Firenze.
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