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En un viaje escolar, un estudiante de último año de secundaria llamado Peter Parker visita un laboratorio de genética de la Universidad de Columbia, donde es mordido de forma fortuita por una súper araña genéticamente diseñada que escapó de su lugar de contención y aparentemente se enferma después de regresar a casa. Mientras tanto, Norman Osborn, científico y propietario de Oscorp, intenta conseguir un importante contrato militar. Decide experimentar consigo mismo con un potenciador químico inestable que mejora el rendimiento muscular, pero a la vez se vuelve bipolar y desprovisto de cordura, por lo cual termina matando al Dr. Mendel Stromm, su compañero y asistente.
